Berawal pada tanggal 7 September 1960, tiga biarawati MISIONARIS CLARIS DARI SAKRAMEN MAHAKUDUS, yang bernama Sr. Maria Guadalupe Alvarado R., Sr. Celia Virginia V.P., dan Sr. Maria Martha Meza M., menginjakkan kaki di Jakarta dengan kapal Bandung Maru. Ketiga suster yang berasal dari Mexico itu, diundang oleh Duta Besar Vatikan Mgr. Gaeteno Alibrandi, D.D. dan Mgr. J.A.M. Klooster, C.M. pada tanggal 15 September 1960 untuk diberi mandat yang sangat besar. Ketiga Suster ini diserahi tugas untuk melanjutkan pengelolaan Yayasan Panti Bagija yang awalnya didirikan oleh Vikaris Apostolik Surabaya pada tahun 1953. Yayasan Panti Bagija ini terdiri dari BKIA/Rumah Bersalin dan Poliklinik di Jalan Biliton 15, Madiun dengan 5 balai pengobatan cabang di Madiun, Ponorogo, Ngawi, dan Kediri; BKIA cabang di Ponorogo; dan 5 asrama bagi para pegawai.

Tahap demi tahap, Romo M. Dijkstra, C.M. mulai menyerahkan tugas pengelolaan Yayasan Panti Bagija beserta seluruh cabangnya kepada para Suster Misionaris Claris. Dengan moto “CARITAS CHRISTI URGET NOS” (Cinta Kasih Kristus Mendesak Kita), Yayasan Panti Bagija mulai berkembang di tangan para Suster Misionaris Claris, walau pun akhirnya beberapa unit tidak dikelola lagi oleh Suster Misionaris Claris dan dikembalikan kepada keuskupan maupun paroki setempat.

Perkembangan Yayasan Panti Bagija diawali dengan pelebaran sayap pelayanan pada tahun 1967. BKIA Jalan Biliton nomor 15, yang awalnya adalah tempat bagi ibu melahirkan, akhirnya juga menjadi tempat bagi bayi yang ibunya meninggal pada waktu melahirkan. Melihat hal tersebut, masyarakat sekitar pun mulai meminta kepada BKIA Jalan Biliton nomor 15 juga menerima pasien-pasien dari kalangan anak dan dewasa. Melihat hal tersebut, maka dibangunlah Rumah Sakit Katolik yang berlokasi di Jalan Biliton nomor 13-15, Madiun, yang diresmikan pada tanggal 8 Februari 1969 oleh Dr. Soemarsono, Kepala Kanwil Depkes Provinsi Jatim, dengan nama Rumah Sakit Santa Clara. Fasilitas awal, seperti poliklinik kecil, BKIA / Rumah Bersalin, bangsal rawat inap untuk anak, laboratorium klinik, serta ruang bedah pun akhirnya berdiri.

Pada tanggal 4 Juli 1987, tanah dan gedung yang berada di Jalan Biliton nomor 15 pun dilepas oleh Keuskupan Surabaya dan dibeli oleh Kongregasi Misionaris Claris dari Sakramen Mahakudus. Sejak saat itu, semua kepemilikan Yayasan Panti Bagija diserahkan sepenuhnya menjadi milik Kongregasi Misionaris Claris.

Pada tahun 1996 hingga 1997, kondisi bangunan di Rumah Sakit Santa Clara terbilang sudah tua. Gedung pun dinilai tidak memadai sebagaimana layaknya sebuah rumah sakit. Maka tercetuslah ide untuk memulai pembangunan gedung Tahap I yang direalisasikan pada tanggal 27 Juni 1998 demi tercapainya pelayanan yang sesuai dengan standar rumah sakit pada umumnya. Atas berkat Penyelenggaraan Ilahi melalui kemurahan hati banyak orang, gedung servis pun diresmikan pada tanggal 11 Agustus 1999.

Pembangunan Tahap II pun dilanjutkan pada peringatan ulang tahun ke 40 Misi MC di Indonesia yang biara pertamanya berada di Jalan Biliton no 15, Madiun. Gedung untuk rawat inap serta penunjang medis, seperti radiologi, farmasi, gizi, ICU, dan UGD, pun mulai dibangun pada tanggal 15 September 2000.

Pada tanggal 12 Desember 2002, bertepatan dengan Hari Raya Santa Maria Guadalupe, pelindung utama Kongregasi, para Suster Misionaris Claris bersama segenap karyawan bersyukur kepada Tuhan karena Pembangunan Tahap II Rumah Sakit Santa Clara dapat terwujud. Gedung baru pun diberkati dan diresmikan oleh Mgr. Yohanes Hadi Wikarto, Pr., Uskup Surabaya, dengan kapasitas 100 tempat tidur.

Pada bulan Mei 2015, rumah MC yang lama dan gedung lainnya dibongkar untuk memulai Pembangunan Rumah Sakit Santa Clara Tahap III. Peletakan batu pertama pun dilaksanakan pada tanggal 12 Juni 2015.

Pada tanggal 11 Agustus 2016, gedung baru dengan fasilitas ruang perawatan rawat inap, rawat jalan, dan lain-lain dapat diberkati oleh Mgr. Vincentius Sutikno Wisaksono, Uskup Surabaya, dan diresmikan oleh Bapak H. Bambang Irianto, Wali Kota Madiun.